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血管性血友病患、“神药”跟33年的进口禁令

发布时间: 2019-03-03

  去年年底,国家药监局批准了用于医治A型血友病进口新药艾美赛珠单抗注射液的注册申请。该药通过“绿色通道”审批的消息一度登上微博热搜。

  然而,无论是72人还是261人的统计数据,都与130万的估算数字形成巨大反差。阮长耿认为,主要起因还是国内的诊断能力、试验技术受限,血管性血友病容易呈现误诊。

  但该同盟统计到的中国血友病统计数据为14390人,血管性血友病人数仅72人。

  现年26岁的血管性血友病患者群群主王丽,是高中时,因为黄体破裂病危住院时才由妇科、血液科、内科等专家会诊后确诊,在之前十多年里,她始终被认为是“假性血友病”。

  世界血友病联盟2016年年报依照各国官方数据做出了血液类疾病的患者统计表。其中,加拿大、美国、澳大利亚等国血友病人数与血管性血友病人数基本持平。

  家住广东梅州的徐英英父亲第一次出现大出血危急情况,是在一次微创手术后的第四天,那时候徐父已经70岁高龄了。

  接受澎湃新闻采访的vWD病友,几乎都有过误诊或漏诊经历。

  王丽说,“我2016年接触到vWF因子制剂,用完我都震惊了,注射完15分钟左右就跟正凡人一样了。我就觉得我这么多年的苦都白受了。”

  关涛说,可能让国内患者通过畸形途径应用vWF因子制剂,无非是两种办法,一是国外药物的进口,二是国内药厂进行研发生产。

  也因此,对于血管性血友病患者,vWF因子制剂可以用“神药”来形容。

  一名濒临国家药监局的人士称,从2017年10月出台“药品医疗器械鼓励创新深刻改革”文件之后,药监局出台了很多针对常见病药物的鼓励政策,“如果是习见病药物,提出申请后能够直接进入绿色通道,但据懂得目前并没有(相关)外企提出申请。”

  杨仁池表示,实际上说,血液传播性病毒感染的可能性永远存在,但近年来无论是国外仍是国内的血浆源性产品都是安全的,还没有发生血液传播性病毒沾染的报道。

  在患者看来,目前国外药企生产的vWF因子制剂无奈进口,其最大的阻力来自于一份1986年原卫生部与海关总署结合宣布的《禁止Ⅷ因子制剂等血液制品进口的通知》。

  反复一段时间后,医生倡导王丽切除子宫。“你说,这对一个花季少女象征着什么呀!”即使是当初,谈起这事儿王丽感情依然有些激动。从那当前,王丽决定了保守治疗,通过长期口服避孕药停止月经。

  在上述答复中,原北京食药监局也指出了“此类药品研发本钱高,研讨难度大,且国内科研机构翻新才干弱,对此类药物的研究极为艰难。”

  但无论是哪一种,都不会含有较多的vWF因子,“国产八因子制剂不会故意保留其中的vWF因子,两者的工艺也不一样,(biostate)还需要斟酌到(vWF)因子的活性。”一名杰特贝林员工告诉澎湃新闻。

  阮长耿向澎湃新闻记者介绍,根据国外资料,血友病的发病率大略在万分之一,而血管性血友病的发病率要比血友病高十倍,“以国内专家较为认可的千分之一的概率打算,国内血管性血友病患者人数将达到130万人。”

  徐英英则表示,父亲肠阻当手术后原本可以做造口回纳术,但1年多从前了,害怕术中大出血,也没有医院接受,父亲仅能靠携带体外供排泄的造口生活,“现在我父亲会24小时不间断排泄,平时生涯很不方便。手术完那几个月父亲还一直说要做回去什么的,现在他也不说了,可能也是认命了吧。”

  以血液制品公司杰特贝林生产的biostate产品为例,其说明书显示,该产品中含有的vWF因子跟Ⅷ因子比例为2:1,且经过相干技巧减少潜在的病毒传布可能。

  那么,33年前为防备艾滋病流传而禁止血液制品进口的禁令现在是否会开禁?澎湃新闻日前辨别向国家卫健委、国家药监局发函征询,截至发稿前尚未得到回复。

  2018年5月31日,原北京食药监局对在北京十五届人大一次会议上提出的对“加快研制血管性血友病特效药”的提议作出书面回答。答复中指出,“经查问国内在研品种情况,山东泰邦生物研发一种针对血管性血友病的血液制品,即将进入临床实验阶段。”不外,澎湃新闻记者查询发明,截至目前,国家药监局药品评审中央尚未查找到相关进度信息。

  王丽记得,上热搜时还组织病人在上述新闻的热门微博下评论:“血管性血友病什么时候才华用上特效药”,渴望可以引起民众对这一疾病的关注。

  “最严格的Ⅲ型病人占比不到5%,也就是说有95%的病人平时症状不是很明显,误诊漏诊率高。特殊是Ⅰ型的病人,在平时不出血,然而一上了手术台就下不来。像月经由多的情形在妇科比拟常见,这部门病人假如去查一下,里头相当多的是血管性血友病。”阮长耿说。

  然而,除了病友们在评论区的几个彼此点赞外,回应寥寥。澎湃新闻记者 刘楚 实习生 韩谦

  近日,国内血液制品药企博雅生物制药研发部的一名副经理黄璠告知磅礴新闻,诚然这几年公司始终在进行vWF因子制剂的研发,但推动的力度和速度都不很幻想,“最大的问题是市场上患者数目不明白,国内缺乏统计数据,我们做血液制品的,须要知道确切的需要;另本国内制剂装备比较缺少,产品德量检测方面的技术还没有完全建破。”

  国内研发进展不如人意

  徐英英不无感慨,“一百多天非人的病痛,满腹部的伤口和一个回肠造口,三十多万的医疗费。噩梦以多少支vWF因子(制剂)终结。如果国内有vWF因子(制剂),那么在手术前打几支,术后坚持几天,患者和家属会减少多少折磨。”

  除了推动国外药物的进口外,还有一种解决途径就是推进海内药厂出产vWF因子。患者群成员及NGO组织血友之家也通过会议、相关国度局部等渠道一起推动vWF因子制剂在国内的生产。

  还有一种解决道路就是推动国内药厂生产vWF因子。但国内制剂设备比较缺乏,产品格量检测方面的技术还没有完整建立,目前的进度并不空想。

  “曲线救病”多年后遇见殊效药

  余自强也以为,按目前的国家尺度生产,这种情况产生的可能性简直为零。“艾滋病在(上世纪)80年初刚被发现,当时的检测技术没法测出来。现在国家有一套完全的检测手段和请求。”

  (文中患者均为化名)

  关涛所说的禁令指的是1986年原卫生部与海关总署联合发布的《禁止Ⅷ因子制剂等血液制品进口的告诉》。

  今年1月11日召开的国务院常务会议提出要保障2000万常见病患者用药。从3月1日起,对首批21个难得病药品和4个原料药出台减少增值税的政策。

  由于国内没有vWF因子制剂,许多血管性血友病人不敢贸然进行手术。

  NGO血友之家会长关涛欲望,能在政策利好频出的时期为血管性血友病患者争取权力。

  专家估算国内患者达130万

  对此,上述杰特贝林的员工有些谨慎,“我们也是左右为难,现在没有清楚的说法,如果启动了申请,到时候因为禁令被挡回来,损失非常大。”

  两年前,许婷婷时年13岁的女儿许敏儿第一次来月经,结果血流了22蠢才止住。辗转多家医院,许敏儿被确诊为血管性血友病,危重Ⅲ型。

  在vWD病友群内,时常有病友咨询有关如何防治出血症状的问题,最后的解决方案都会指向vWF因子制剂。

  一旦发病,补充患者体内的vWF因子是最迫切的。目前国内的治疗计划,一种是刺激自体释放vWF因子,另一种是利用各种血液制品,运用其中未过滤掉的vWF因子。然而,上述两种打算都并非最提高、后果立杆见影的治疗方案。

  “每一次来月经,都会因为黄体决裂而需要进行抢救。经常被120拉走,救护车上的医生都意识我了。”

  据国家药监局数据显示,目前已同意上市的Ⅷ因子制剂,主要包括进口的重组人凝血因子Ⅷ跟国产的人凝血因子Ⅷ两种。目前仍有数家药企生产的人凝血因子Ⅷ正在上市注册过程中。

  不过,黄璠表示,从2018年开始,该公司开端加大研发力度,组建了专门的小团队跟进该名目,起因是近1-2年国家政策加大了对难得病药物的关注和支持,同时也有利于企业品牌形象的塑造。

  父亲肠阻梗手术大出血被下达病危通知时,徐英英抱着“病急乱投医”的心态,给父亲注射了托病友从国外带来的vWF因子制剂。“第一天的时候我偷偷给父亲打针了两支,半个小时后之后就起作用了,持续打了三天之后,医生告诉我,可以痊愈出院了。”

  据中国医学科学院血液病医院血栓止血诊疗中心主任杨仁池于2011年所做的统计数据,血研所血液病医院与姑苏大学从属第一医院两家病院的血管性血友病患者人数共计261人。

  依据发病机制,血管性血友病可分为3种类型:Ⅰ型为vWF量的减少,Ⅱ型为vWF质的毛病,Ⅲ型的vWF量的显明减少或缺失。其中Ⅲ型症状最为重大,一旦出血很难操纵。

  苏州大学第一附属医院血液科主任医师余自强在接受澎湃新闻采访时表示,目前国内治疗vWD的方法主要有两种。“一种叫去氨精氨酸加压素(DDAVP),可能促进我们人体开释vWF因子,先进止血才能;第二个就是各种血液制品,包含血源性的冷积淀、新鲜血浆、(凝血因子)Ⅷ制剂等,都有一些治疗作用。”

  群主王丽在接触了一些厂家后也了解到研发的难度,“那些厂家也是有心无力,即使想生产,但是你需要小的话,研发成本太高了,研发一次药的成本得好多少个亿。而且现在我们群内的人数可能都凑不齐合乎临床试验恳求的数量。所以很多企业不敢冒这个险,即便生产出来,做临床试验没有人这个药也不能进行下去。”

  北京血友之家罕见病关爱中心理事长关涛先容,“境外患者在用一种富含vWF因子的血源性凝血Ⅷ因子制剂,效果很好”。但是,这种药物国内没有生产,国外生产的也由于一纸禁令进不来,患者面临无药可用的痛楚。

  禁令之下血液制品难入口

  33年前的这份通知,目的是为了遏制艾滋病毒通过血液制品进入中国传播,“当时的这个政策没问题,但是这么多年从前了,病毒筛查技术早已进步,规定也应该与时俱进。”关涛说。

  而真正确诊为血管性血友病,要到次年徐英英带父亲到广州医科大学附属二院看病,“老家这边医院的血液科医生说,只在教科书上才见到过血管性血友病。而且广东都没法做基因筛检,我们当初还不确认父亲的具体(vWD)类型。”

  居住在杭州的患者王梅表示,自己出一次鼻血可能需要输600cc的新颖血浆量能力够止血,但由于国内血浆紧缺,以及国内大部门医生对血管性血友病的认知并不久,一家医院可能不会给这么多血浆,“血库只看你的血通例或是血红蛋白的含量,如果不是特别低,就认为你贫血不严重,不会给你良多血浆。”出一次鼻血,王梅有时候得跑四五家医院。

  王梅现年29岁,已经结婚的她正考虑要孩子。“没这个药(vWF因子制剂)我不敢生。平常鼻子这么小的地方你都止不住血,在肚子上拉一刀断定更加止不住。”

  这份《告诉》指出,因为Ⅷ因子制剂等血液制品存在着传播艾滋病的危险,如连续盲目进口国外血液制品,势必将艾滋病传入我国。为防止艾滋病传入我国,除人血清白蛋白以外,其余所有品种均制止进口。

  值得留心的是,2007年时,曾浮现全国性的血友病调换治疗药物凝血因子Ⅷ制剂缺乏问题。杨仁池当时在接收南方周末采访时表示,解决目前八因子制剂紧缺的基础,在于解除自1986年来履行的本国血液制品进口限度。“现在国外的血液制品实际上很保险。”

  澎湃新闻理解到,病友口中的进口vWF因子制剂实际上是一种由vWF因子和Ⅷ因子含量按照一定比例混淆的人凝血因子制剂。

  “咱们都还不药。”一句话就让聊天归于沉寂。

  澎湃新闻查询获悉,2015年,美国FDA和欧盟批准了Baxalta 的Vonvendi(重组vWF因子),用于18岁及以上的成年人治疗血管性血友病(vWD)。不过,汹涌新闻尚未查问到该药物在中国大陆发展临床实验或上市注册等情况。

  血管性血友病(von Willebrand disease,vWD),与血友病并不一样,“只是它部分的表现症状与血友病相似,其奇特的特色是活性凝血活酶生成妨碍。”中国工程院院士、江苏省血液研究所所长阮长耿向汹涌新闻(www.thepaper.cn)介绍,vWD是常见的遗传性出血性疾病,重要发病机制是vWF因子基因渐变导致血浆vWF数量减少或品质异样。

  彼时,在卫生、药监多部分的协调下,最终通过引进了重组人凝血因子Ⅷ解决了缺乏问题,并未波及到禁令的废止问题。

  “相比之下,血友病患者更早地获得了政策上的支撑,而血管性血友病还不为人所知,活力通过更多人的呐喊,让他们尽快地用上更有针对性的药物。”关涛说。

  2019年春节,许婷婷过得并不安稳,B超报告预示着女儿快要来月经了,“心不禁地发颤,担心会像2017年那样。”

  “咱们这相称于曲线救病,实际上是依靠这些药物的‘杂质’(注:vWF因子存在于正常人血液中,血液制品很难完全提纯),”一名患者苦笑道,“我以前输Ⅷ因子还挺有成果的,然而现在因为技能在逐渐改良,药物越来越纯,里面的vWF因子含量越来越少,所以现在也不是很管用了。”